אלח דם – הגדרות חדשות, זיהוי, אומדן וטיפול

מאת: ברק רשף, B.EMS, CCRN, EMT-P, ECMO specialist היחידה לטיפול נמרץ כללי/כירורגי, הקריה הרפואית רמב”ם.

 

במאמר זה אציג את ההגדרות החדשות למצבי אלח דם, בהתבסס על סדרת המאמרים SEPSIS-3 מירחון JAMA שמקורן בקונגרס ה-45 לטיפול נמרץ, ועל הקבוצה לקידום לטיפול באלח דם “Surviving Sepsis Campaign”1,2,3, את הדרך שמוצעת לזיהוי וטיפול במטופלים והן את המגבלות העולות מההנחיות החדשות.

סדרת המאמרים שהוצגו בכנס הבינלאומי לאלח דם ומצבי הלם זיהומי מציעה מספר צעדים בטיפול הכוללני כפי שהובהרו במאמר התגובה של SCC.

יש לזהות זיהום מוקדם ככל האפשר תוך שימוש בכלים המוכרים, לבצע סקירה לאי ספיקת איברים, לזהות מצבי תת זילוח רקמתיולהתחיל בטיפול ראשוני בתת לחץ דם.

לסיכום, יש לחזק את המסר כי ההגדרות החדשות אינן צריכות להסיט את המיקוד מהזיהוי הראשוני של אלח דם והטיפול המידי בו.

מבוא

בסדרת מאמרים שפורסמה בפברואר 2016, בירחון JAMA4,5,6, במקביל לקונגרס ה-45 לטיפול נמרץ, קבוצת המשימה הבינלאומית עדכנה את ההגדרות לאלח דם ולהלם זיהומי. ריכוז ההמלצות נקרא “SEPSIS-3”, מכיוון שזו הפעם השלישית בה מעדכנים את ההנחיות וההמלצות לטיפול באלח דם. ההמלצות של הקבוצה לא רק מקדמות הגדרות חדשות לאלח דם, אלא גם מציעות קווים מנחים, שמסייעים לצוותים הרפואיים בזיהוי מהיר יותר של מטופלים, עם או בסיכון לפתח אלח דם7.

קודם לדיון בהגדרות החדשות, כדאי להכיר את הגדרות העבר לאלח דם ומה היה ההיגיון שהוביל ליצירת הגדרות חדשות. מאז 1860, השנה בה לואיס פסטר נתן אסמכתה מדעית לתיאורית החיידקים, עברו מעל 130 שנים עד שפורסמה הגדרה רשמית למושג אלח דם בירחון CHEST (1992). מאז, מספר אבני דרך בטיפול סומנו כפורצות דרך ובשנת 2001 פורסמה ההגדרה לאלח דם כפי שרובינו מכירים אותה עד היום, הכוללת את החלוקה ל-SIRS, אלח דם, אלח דם חמור והלם זיהומי. אלח דם היה ונשאר גורם תחלואה ותמותה עיקרי ומקור להוצאה ניכרת של המערכת, בעלות של יותר מ-20 מילארד דולר בארה”ב לבדה. חומרת הנתונים במגמת עלייה, כנראה בשל העלייה בתוחלת החיים, העלייה בתחלואה נלווית וזיהוי גובר.

למרות מחקר נרחב בנושא, עדיין אין הבנה מדויקת ויכולת אבחון ודאית ברמה הרקמתית. לפני הגדרות החדשות, הקריטריונים ל-SIRS היו ליבת הסיקור ודרך ניבוי ההחלמה למטופלים עם אלח דם. לפי מחברי העדכון, אחת הסיבות לפרסומו היא העובדה ש-SIRS אינו ספציפי8, מכיוון שמדובר בתהליך צפוי כתגובה דלקתית לזיהום, או עקה פיזיולוגית אחרת. יש לקחת בחשבון גם משתנים כגון: פעילות אנטידלקתית, הורמונלית, מטבולית, קרישתית ואחרות. בנוסף, חשו המחברים כי המינוח הקיים לתיאור אלח דם יכול לבלבל (ספטיצמיה, תסמונת אלח דם, אלח דם, או הלם על רקע אלח דם).

עיקרי התפיסה כפי שגובשה:

  1. אלח דם הוא סיבה עיקרית לתמותה מזיהום.
  2. מתרחשת תגובה לא מווסתת של המאחסן.
  3. אי ספיקת איברים עשויה להיות שקטה.
  4. ההצגה הקלינית נתונה לשינוי לפי תחלואה נלווית או התערבויות שבוצעו.
  5. זיהומים יכולים לגרום להפרעה תפקודית מקומית אף ללא תגובה לא מווסתת.

מכאן יצאה ההגדרה כי: אלח דם הינו אי ספיקת איברים מסכנת חיים הנגרמת כתוצאה מתגובה לא מווסתת של המאחסן לזיהום.

כמו כן יצרו גם הגדרה להדיוטות: במונחים לא מקצועיים, אלח דם הינו מצב מסכן חיים שמתרחש כאשר תגובת הגוף לזיהום פוצעת את הרקמות והאיברים שלו עצמו.

הלם זיהומי – יהיה איפוא, הגדרת משנה לאלח דם עם תפקוד לקוי של מחזור הדם והפעילות התאית/מטבולית שנמצא בקשר לסיכון מוגבר לתמותה. הלם זיהומי מחייב החייאת נוזלים מתאימה, ואזופרסורים לשמירת לחץ עורקי ממוצע של 65 mm Hg לפחות ורמת לקטט בסרום > 2 mmol/L

ההתייחסות ל-SIRS כחלק מאלח דם הוסרה וכן המושג אלח דם קשה (severe sepsis)

ברור לכל כי זיהוי מוקדם וטיפול הם המפתח לשיפור ההישרדות באלח דם. לצורך זיהוי מוקדם ופשוט הוגדר סיקור חדש: (qSOFA (Quick SOFA. לפיו, מטופלים העונים על הקריטריונים (ניקוד של 2 ומעלה) עם חשד לזיהום, צפויים לאשפוז ממושך ביחידה לטיפול נמרץ או למות בבית החולים והם ניתנים לזיהוי מיידי בעזרת כלי זה. זהו למעשה תמצות של הניקוד לאומדן רציף לתפקוד איברים (SOFA). חשוב לציין כי qSOFA נועד לחזות תחלואה ולא לנבא תמותה, בניגוד לניקוד SOFA המלא9.

הגדרות SSC הקודמות

ההגדרות הקודמות התייחסו כאמור בחומרה עולה ל: SIRS, SEPSIS, SEVERE SEPSIS, SEPTIC SHOCK

תסמונת התגובה המערכתית הדלקתית (SIRS), דורשת 2 או יותר מהבאים (ההגדרות שונות בילדים):

  1. חום מעל 38˚C או מתחת ל-36˚C
  2. דופק מעל 90 לדקה
  3. קצב נשימה מעל 20 או PaCO2 <32 mm Hg
  4. כדוריות לבנות מעל 12,000 או מעל 10% תאי פס לא בשלים.

אלח דם

  • SIRS + זיהום מאושר או משוער
  • תמותה: 10-15%

אלח דם קשה

  • אלח דם קשה הינו אלח דם עם תפקוד איברים לקוי
  • תפקוד איברים לקוי כולל:
    • SBP <90 mm Hg או MAP <65 mm Hg או לקטט> 2 mmol/L (לאחר העמסת נוזלים ראשונית)
    • INR >1.5 או PTT >60 sec
    • בילירובין > 34 µmol/L
    • תפוקת שתן <0.5 mL/kg/hr למשך יותר משעתיים
    • קריאטינין > µmol/L 177
    • טסיות > 109K /L
    • סטורציה <90% באויר חדר
  • תמותה: 17-20%

הלם זיהומי

  • הלם זיהומי מוגדר כאלח דם עם תת לחץ דם עמיד
    • תת לחץ דם מוגדר כ-SBP <90 mm Hg או MAP <70 mm Hg
    • עמיד – משמעו כי תת לחץ הדם נמשך לאחר 30 mL/kg של קריסטלואידים וכמו כן תלות בואזופרסורים לאחר החייאת נוזלים נאותה.
  • תמותה: 43-54%

המאמרים – מבנה ההנחיות

ההנחיות החדשות בנויות ממספר שכבות מרכזיות, כמו בצל. השכבה החיצונית מייצגת את ההמלצות. המטפל שנמצא בסמוך למיטת המטופל יתמקד ברובד ההמלצות וצפוי שימצא ברובד זה את הזיקה העיקרית לעבודתו.

הרובד הבא, מייצג את ההיגיון שמאחורי ההמלצות והמלצות המבהירות את ההגיון – העדויות והשיקולים שעמדו מאחורי כל המלצה. עבור מי שמחפש הבנה מעמיקה יותר לגבי האופן בו ההנחיות נוצרו – הרציונל מהווה מקור נפלא. מעבר לכך, הרציונל מסייע לבסס את ההמלצות למטפלים עסוקים במיוחד: תובנות על הסבירות הביולוגית לתהליכים והסיבות להם, מסייעים להיזכר בקלות בקווים המנחים. מרכיב הרציונל מכיל יסודות לחינוך המטפלים לגבי הזיהוי והטיפול באלח דם.
השכבה העמוקה ביותר, ליבת הבצל, כוללת את הטבלאות של העדויות והמחקרים. הטבלה בנויה באופן המארגן את המידע הקיים כך שיספק תובנה לגבי כל אחת מההמלצות(מידת התועלת או הנזק ואיכות העדויות). שכבה זו מיועדת לקלינאים ולחוקרים, שעיסוקם ממוקד באלח דם.

הקווים המנחים כמקור

הקווים המנחים מספרים לנו סיפור על הגישה לטיפול בחולה עם אלח דם ברצף טיפולי המתחיל באבחנה, החייאה ראשונית, טיפול אנטיביוטי, שליטה במקור, טיפול בנוזלים/תרופות ואזואקטיביות והתקדמות לתמיכה באיברים והמלצות לנספחים טיפוליים.

הקלינאי עשוי להתרחק משימוש בהמלצות מחשש שהנחיות-מבוססות-עדות אלו, יובילו לרפואת תבניתית-פרוטוקולית ולהתנהלות אוטומטית, שמוציאה מהמשווואה את “אומנות הרפואה”. יש לזכור כי המלצה זו מיועדת למטופל הספטי הטיפוסי. המטופלים עדיין ירוויחו מאומנות הרפואה, הכוללת פיענוח מידע וטיפול אינדיוידואלי. ההמלצות מספקות הנחייה לטיפול כללי למקבל ההחלטות לצד מיטת החולה, המצוי באופן טבעי בלחץ לראות יותר מטופלים בפחות זמן ויעריך את גוף ההמלצות המותאמות לרוב הגדול של המטופלים באלח דם. לרובינו בשוחות הטיפול היומיומי, רשימת ההמלצות כפי שמופיעה בהמשך, היא נספח מבורך להרכבת טיפול אישי.

שני היבטים מרכזיים בקווים המנחים: זיהוי מוקדם וטיפול ראשוני באלח דם, כולל באנטיביוטיקה ונוזלים, מחייבים התייחסות מיוחדת..

ראשית, ההנחיה למתן טיפול אנטיביוטי בתוך שעה מהאבחון היא מטרה נשגבת ואידאלית למטופל, אך עדיין אינה סטנדרט טיפולי. למרות הכוונות הנהדרות של הצוות המטפל, מתן אנטיביוטיקה בתוך שעה מהאבחון עשויה להיות קשה בשל מורכבות סביבת בית החולים  וטיפול חיוני שניתן למטופלים אחרים במהלך אותו פרק זמן.. זו אחת מההמלצות הנחשבות על ידי המומחים כפרקטיקה הטובה ביותר שצוותי הטיפול צריכים לשאוף אליהן ולהיאבק ליישמן.

שנית, ההמלצה למתן ראשוני של 30 mL/kg של קריסטלואידים בעירוי לתת-זילוח רקמתי, נבחרה כבעלת ערך מצוין המתאים להנחיה לביצוע מידי כבר לצד מיטת החולה. מתן 30 mL/kg של קריסטלואידים הוא טיפול ראשוני המתאים לרוב המטופלים ונקשר לתוצאות טובות10,11 תרשים23  ההנחיות המצורף להחייאת נוזלים ראשונית בנוי מהמלצות הקווים המנחים ל-30 mL/kg כהעמסה  ראשונית של תמיסת קריסטלואידים בתוך 6 השעות הראשונות במצבי תת-זילוח רקמתי תלוי אלח דם. תרשים הזרימה להחייאת נוזלים מבוסס על ניסיון והבנתנו את הספרות12.

עוד דוגמא היא ההמלצה ליעד ראשוני ללחץ עורקי ממוצע בהלם זיהומי 65 mm Hg – מטרה סולידית ראשונית עם תמיכה ספרותית ניכרת. עם זאת, ברור כי ערך זה אינו מתאים לכל המצבים. לחץ עורקי ממוצע למטופל הטיפוסי, מאפשר לאומנות הרפואה להעניק רציונל לנותן הטיפול בבחירת יעד גבוה יותר במטופל לא טיפוסי. כך, למשל,ניתן לבחור יעד גבוה מערכי היחוס במטופלים עם יתר לחץ דם תחת שליטה קלושה, תסמונת המדור התוך בטני, או יתר לחץ ורידי מרכזי עם ירידה בזילוח הכלייתי13,14,15.

תימוכין להמלצות

כל המלצה מסתיימת בחוזק/חולשה שלה ומידת העדויות. זיהוי המורכבות במטופלים באלח דם, חוסר אחידות בתהליכי המחלה ותחלואים נלווים, יכול להוביל לכך שהמטפל יגיע למסקנה כי אפילו המלצות חזקות עשויות להיות לא מעניין החולה הספיציפי.

מה מעניק אופי העדויות הקושרות על פני חוזק ההמלצות? איכות העדויות משקף את אמונת המומחים בהמלצות: איכות גבוהה אומרת, שלרוב המומחים אמונה עמוקה בהמלצה בעוד שאיכות עדויות נמוכה משקפת אמונה נמוכה בהמלצות. איכות העדויות חשובה בקביעת חוזק ההמלצות (חזק, עשה זאת. חלש, כנראה שתעשה זאת). תובנה ממשית יכולה להתקבל מאיכות העדות, למדענים המחפשים יותר מידע לגבי האופן שניתן להשתמש בהנחיות כדי לייצר השערת מחקר.

המלצות ליעדי החייאה עברו מהנחיות ברורות, אך מצויות במחלוקת ב-2012 לשולי הקווים המנחים של 2016. מה שנעדר מהנחיות 2016 הוא יעדים ספציפיים ל-CVP ול-ScvO2 כדי לקבוע את הצלחת ההחייאה, והפך בהנחיות החדשות להתייחסות אל מגוון יעדים(עם דגש על יעדים דינאמים), שניתן להשתמש בהם. הדבר מתאים כיוון שהוא משקף את היעדר העדויות ליעד או לגישה לניטור המודינאמי שייתן תוצאות קליניות טובות יותר באלח דם10,11,16. כיוון שהיעד המועדף אינו ידוע, מגוון אפשרויות לאומדן(כמו למשל, הערכה מחודשת לאחר 30 mL/kg של מתן תמיסת קריסטלואידים), צריכות להילקח בחשבון.

מה מגדיר את איכות ההמלצה (כתלוי בשיטת המחקר):

  1. חוזק גבוה: מבוסס על מחקרים אקראיים מבוקרים.
  2. חוזק בינוני: מחקרים אקראיים מבוקרים ברמה משונמכים, או מחקרים תצפיתניים משודרגים.
  3. חוזק נמוך: מחקרים תצפיתניים טובים.
  4. נמוך מאוד: מחקרים מבוקרים משונמכים, או חוות דעת מומחים, או עדות אחרת.

חוזק ההמלצה – יכולה להיות חזקה או חלשה וקיימות השלכות למטופל, למטפל ולקובעי המדיניות

המלצה חזקה

  • למטופל- כמעט כל המטופלים ירצו את מהלך הטיפול המומלץ. מעט לא ירצו.
  • המטפל- רובם יקבלו את מהלך הטיפול המומלץ.
  • קובעי המדיניות- ברוב המקרים ההמלצה יכולה להיות מאומצת כמדיניות, כולל שימוש כסמני ביצועים.

המלצה חלשה

  • למטופל- רוב המטופלים ירצו את מהלך הטיפול המומלץ, אך מיעוטם לא ירצו.
  • המטפל- בחירות שונות ייכולות להתאים למטופלים שונים והטיפול צריך להיות מותאם לנסיבות המטופל הספציפי.
  • לקובעי המדיניות- קביעת המדיניות תדרוש דיונים מהותיים ועירוב בעלי עניין רבים.

הצהרת פרקטיקה הטובה ביותר (Best practice statement=BPS)

אלו המלצות חזקות שחסרות ספרות מבוססת עדויות, שסביר שלא יהיו זמינות אולם מתבססות על הגיון בריא- ועל מה שלרוב מקובל שטוב למטופל. לדוגמא, המלצות שהטיפול באלח דם והלם זיהומי יתחיל מיד הן פרקטיקה של הגיון בריא, והחלופה לא סבירה. המלצות BPS נושאות לרוב בחובן סיכון נמוך יחסית. המלצותBPS  מתבססות על קריטריונים נוקשים ולכן צריכות להילקח בחשבון לפחות באותה רצינות כמו המלצות חזקות.

הצהרה חזקה לא מדורגת עונה על הקריטריונים הבאים:

  1. ברורה וניתנת לביצוע.
  2. מסר חיוני.
  3. הרווח הנקי(או הנזק) הינו חד משמעי.
  4. העדויות קשות לאיסוף ולסיכום.
  5. ההגיון מפורש.
  6. ההצהרה טובה יותר אם היא מדורגת באופן רשמי.

עיקר ההמלצות4, 17

  1. אלח דם והלם זיהומי הם מצבי חירום רפואיים ואנו ממליצים שהטיפול וההחייאה יחלו מיד (BPS).
  2. שליטה במקור-

אנו ממליצים שאבחנה אנטומית ממוקדת של הזיהום המחייבת שליטה בגורם המופיע, תזוהה או תישלל מהר ככל האפשר במטופלים באלח דם או הלם זיהומי ושכל התערבות נדרשת לשליטה במקור, תיושם בהקדם האפשרי לאחר שתבוצע אבחנה, כתלות ביכולת הרפואית והלוגיסטית (BPS).

  1. אנטיביוטיקה-
  • לאחר זיהוי, אנו ממליצים להתחיל במתן אנטיביוטיקה תוך ורידית בהקדם האפשרי(עדיף בתוך שעה), הן לאלח דם והן להלם זיהומי (המלצה חזקה, איכות עדויות בינונית)
  • אנו ממליצים על טיפול אמפירי רחב טווח עם אנטיביוטיקה אחת או יותר לכיסוי כל הפתוגנים הסבירים. (המלצה חזקה, איכות עדויות בינונית).
  1. החייאה ראשונית-
  • אנו ממליצים שלצורך החייאה על רקע תת פרפוזיה תלויית אלח דם, ינתנו לפחות30 mL/kg של תמיסת קריסטלואידים תוך ורידיים בתוך 3 השעות הראשונות. (המלצה חזקה, איכות עדויות נמוכה).
  • אנו ממליצים שלאחר החייאת הנוזלים הראשונית, תינתן תוספת נוזלים לפי אומדנים חוזרים בתדירות גבוהה של המצב ההמודינאמי. (הצהרת הפרקטיקה הטובה ביותר).
  1. טיפול בנוזלים-
  • אנו ממליצים על קריסטלואידים כנוזל הבחירה להחייאה ראשונית ובהמשך להחזר נפח תוך כלי, במטופלים עם אלח דם והלם זיהומי.(המלצה חזקה, חוזק עדויות בינוני).
  • אנו ממליצים על תוספת אלבומין לקריסטלואידים, כאשר המטופל נדרש לכמויות ניכרות של קריסטלואידים (המלצה חלשה, איכות עדויות נמוכה).
  1. יעד ללחץ דם-
  • אנו ממליצים שיעד לחץ הדם הממוצע הראשוני, יעמוד על 65 mm Hg במטופלים עם הלם זיהומי המקבלים ואזופרסורים (המלצה חזקה, חוזק עדות בינונית).
  1. שימוש בתרופות ואזואקטביות-
  • אנו ממליצים על נוראדרנלין כואזופרסור הבחירה הראשון(המלצה חזקה, חוזק עדות בינוני).
  • אנו ממליצים על הוספת ואזופרסין (עד 03 Units/min), או אדרנלין לנוראדרנלין, כאשר המטרה היא העלאת לחץ דם עורקי ממוצע לערכי מטרה, או הוספת ואזופרסין (עד 0.03 units/min) לצורך הפחתת מינון נוראדרנלין. (המלצה חלשה, חוזק עדות נמוך).
  1. אם מצב ההלם אינו נפתר בקלות-
  • אנו ממליצים על אומדן המודינאמי נוסף(כגון אומדן תפקוד קרדיאלי) לקביעת סוג ההלם, אם הבדיקה הגופנית אינה מובילה לאבחנה ברורה (BPS).
  • אנו ממליצים כי יבוצע שימוש במִשתנים דינאמים על פני סטטים, לצורך ניבוי התגובה לנוזלים, כתלות במידת זמינותם(המלצה חלשה, איכות עדויות נמוכה).
  1. לקטט כמָכְוון להחייאה-
  • אנו ממליצים על שימוש בנירמול לקטט במטופלים עם עלייה ברמות לקטט, כסמן לתת זילוח רקמתי(המלצה חלשה, איכות עדויות נמוכות).
  1. לסיכום:
  • התחלה בהחייאה בהקדם עם שליטה במקור, נוזלים תוך ורידיים ואנטיביוטיקה.
  • אומדן תדיר למצב הנפח של המטופלים חיוני למהלך תקופת ההחייאה.
  • אנו ממליצים על נירמול ערכי לקטט במטופלים עם עלייה ברמות הלקטט כסמן לתת זילוח רקמתי.

סיקור לאלח דם ושיפור הביצוע-18

אנו ממליצים כי בתי חולים ומערכות בתי החולים יכללו תוכניות לשיפור ביצוע הטיפול באלח דם, הכולל סיקור לאלח דם למטופלים רציניים בסיכון גבוה(המלצת פרקטיקה הטובה ביותר).

במטא-אנליזה שנערכה ל-50 מחקרים תצפיתניים, נראה מעל כל ספק כי שיפור במאמצי הטיפול באלח דם קשורים לשיפור בתוצאות המטופל. המלצות שעלו:

  1. אבחנה-
  • אנו ממליצים שיילקחו תרביות שגרתיות מתאימות(כולל דם), לפני תחילת הטיפול האנטיביוטי למטופלים החשודים כסובלים מאלח דם והלם זיהומי– במקרה שהדבר אינו גורם לעיכוב ממשי בתחילת הטיפול האנטיביוטי (הצהרת פרקטיקה הטובה ביותר.
  • תרביות שגרתיות כוללות לפחות שני סטים של תרביות דם (אירובית ואנאירובית).
  1. אנטיביוטיקה –
  • אנו ממליצים על שילוב אמפירי (לפחות שתי אנטיביוטיקות משתי קבוצות אנטימיקרוביאליות), המוכוונות לפתוגן/-ים הבקטריאלי/ים הסביר/ים ביותר לתחילת הטיפול בהלם זיהומי (המלצה חלשה; איכות עדויות נמוכה).
  • אנו ממליצים על משלב, שאינו נמצא בשימוש מתמשך לטיפול בזיהומים שכיחים רציניים אחרים, כולל בקטרמיה ואלח דם ללא הלם(המלצה חלשה; איכות עדויות נמוכה).
  • איננו ממליצים על משלב טיפולי לטיפול שגרתי באלח דם/בקטרמיה במטופל נויטרופני(המלצה חזקה; איכות עדויות בינונית).
  • אנו ממליצים על צמצום הטווח הטיפולי האמפירי הרחב והתאמתו ברגע זיהוי הפתוגן וקבלת משטח רגישויות ו/או ברגע שיופיע שיפור קליני (המלצת פרקטיקה הטובה ביותר.
  • אנו ממליצים על משך טיפול אנטיביוטי של 7-10 ימים, שמתאים לרוב הזיהומים הרציניים הקשורים באלח דם והלם זיהומי. (המלצה חלשה; איכות עדויות חלשה).
  • אנו ממליצים על אומדן יומי והורדת מדרגה בטיפול האנטיביוטי במטופלים עם אלח דם והלם זיהומי ((BPS.
  • אנו ממליצים על מדד רמות פרוקלציטונין לתמיכה בקיצור משך הטיפול האנטיביוטי במטופלים עם הלם זיהומי(המלצה חלשה; איכות עדויות נמוכה).
  1. קורטיקוסטרואידים-
  • איננו ממליצים על שימוש בהידרוקורטיזון לטיפול בהלם זיהומי אם החייאת הנוזלים מספקת והטיפול הואזופרסורי מספקים להחזרת היציבות ההמודינאמית. אם הדבר אינו מושג, אנו ממליצים על הידרוקורטיזון במינון 200 מ”ג ליום(המלצה חלשה; איכות עדויות נמוכה).
  1. הנשמה מלאכותית-
  • אנו ממליצים על שימוש ב-PEEP גבוה על פני שימוש ב-PEEP נמוך במטופלים מבוגרים עם ARDS בינוני-קשה מונע אלח דם (המלצה חלשה; איכות עדויות בינונית).
  • אנו ממליצים על השכבה על הבטן (prone), על פני השכבה על הגב (supine), במטופלים מבוגרים עם ARDS מונע אלח דם ו-PaO2/FiO2 <150 (המלצה חזקה; איכות עדויות בינונית).
  • אנו ממליצים כנגד שימוש ב-HFOV (הנשמת תנודות בתדר גבוה). (המלצה חזקה; חוזק עדויות בינונית).
  • איננו ממליצים על שימוש באגוניסטים ל-β2, לטיפול במטופלים עם ARDS מונע אלח דם ללא כיווץ סימפונות. (המלצה חזקה; חוזק עדויות בינוני).
  • אנו ממליצים על שימוש בנפח מתחלף נמוך, על פני נפח מתחלף גבוה, במטופלים עם אי ספיקה נשימתית מונע אלח דם ללא ARDS(המלצה חלשה; חוזק עדויות נמוך).
  1. שליטה בסוכר –
  • אנו ממליצים על גישה פרוטוקולית לטיפול בסוכר במטופלים בטיפול נמרץ עם אלח דם, המתחילה במתן אינסולין, כאשר שתי בדיקות עוקבות של סוכר >180 mg/dL. גישה זו צריכה להגדיר את היעד העליון לרמת סוכר בדם 180≥ על פני יעד עליון לסוכר בדם 110≥ (המלצה חזקה; חוזק עדויות גבוה).
  • אנו ממליצים שערכי סוכר בדם ינוטרו מדי שעה-שעתיים עד שערכי הגלוקוז והאינסולין יתייצבו ואז מדי 4 שעות, במטופלים המקבלים עירוי אינסולין (BPS).
  • אנו ממליצים על התייחסות זהירה לתוצאות בדיקת רמות גלוקוז בדם נימי בעת הערכת רמות סוכר בדם עורקי, או בפלזמה (BPS).
  • אנו ממליצים על שימוש בדם עורקי יותר מאשר בדם נימי, לצורך ניטור רמות סוכר אם למטופלים יש צנתר עורקי(המלצה חלשה; איכות עדויות חלשה)
  1. טיפול כלייתי חליפי-
  • אנו ממליצים על שימוש בטיפול כלייתי חליפי במטופלים עם אלח דם ואי ספיקת כליות חדה לעלייה בקריאטינין, או אוליגוריה ללא התוויות חד משמעיות לדיאליזה (המלצה חלשה; איכות עדויות חלשה).
  1. תזונה-
  • אנו ממליצים להימנע מהזנת TPN בלעדית מוקדמת, או בשילוב עם הזנה אנטרלית(אך כן להתחיל בהזנה אנטרלית מוקדמת), במטופלים קשים עם אלח דם, או הלם זיהומי הניתנים להזנה אנטרלית. (המלצה חזקה; חוזק עדויות בינוני).
  • איננו ממליצים על הזנה פאראנטרלית בלבד, או בשילוב עם הזנה אנטרלית(אך כן להתחיל במתן גלוקוז תוך ורידי וקידום הזנה אנטרלית במידה הנסבלת) וזאת על פני 7 הימים הראשונים במטופלים קשים עם אלח דם, או הלם זיהומי, ושבהם הזנה אנטרלית אינה מעשית(המלצה חזקה; חוזק עדויות בינוני).
  • אנו ממליצים על התחלה מוקדמת של הזנה אנטרלית על פני צום מוחלט, או גלוקוז תוך ורידי בלבד, במטופלים קשים עם אלח דם, או הלם זיהומי הניתנים להזנה אנטרלית(המלצה חלשה; איכות עדויות נמוכה).
  • אנו ממליצים על הזנה מוקדמת בסיסית/היפוקלורית, או הזנה אנטרלית מלאה במטופלים קשים עם אלח דם, או הלם זיהומי; במידה והזנה בסיסית/היפוקלורית היא האסטרטגיה הראשונית, ההזנה צריכה להתקדם לפי סבילות המטופל (המלצה חלשה; חוזק עדויות בינוני).
  • איננו ממליצים על ניטור שגרתי של נפחי הקיבה השאריתיים במטופלים קשים עם אלח דם ועם הלם זיהומי(המלצה חלשה; חוזק עדויות נמוך). עם זאת, אנו ממליצים על מדידת נפחי שארית קיבתית במטופלים עם אי סבילות להזנה, או כאלו הנמצאים בסיכון גבוה לאספירציה (המלצה חלשה; חוזק עדויות נמוך מאוד).
  • אנו ממליצים על שימוש בחומרים מגבירי ניעות במטופלים קשים עם אלח דם, או הלם זיהומי עם אי סבילות להזנה (המלצה חלשה; איכות עדויות נמוכה).
  1. קביעת מטרות הטיפול-
  • אנו ממליצים כי מטרות הטיפול והפרוגנוזה יידונו עם המטופלים ומשפחותיהם (BPS).
  • אנו ממליצים כי מטרות הטיפול ישולבו בטיפול ובתכנון הטיפול לסוף החיים, תוך שימוש בעקרונות הטיפול הפליאטיבי במידת ההתאמה (המלצה חזקה; חוזק עדויות בינוני).
  • אנו ממליצים כי מטרות הטיפול יוגדרו בהקדם האפשרי, אך לא יאוחר מ-72 שעות לאחר הקבלה ליחידה לטיפול נמרץ (המלצה חלשה; חוזק עדויות חלש).

 

יישום ההמלצות:

חלק מההמלצות מעלות שאלות מאחר והן עשויות להיות תלויות בהעדפה האישית של המטפל.

שאלה 1: “די ברור שאני צריך להתחיל ב-norepinephrine בתור הואזופרסור הראשוני” בהלם זיהומי, אבל לאן אני ממשיך כאשר עוד ואזןפרסור נכנס לתמונה?” התרשים המצורף23 מציע הנחייה באזור זה והוא בנוי בהקשר להמלצות המנחות את הטיפול באמצעות ואזופרסורים.

שאלה 2: “כאשר המטופל שלי נחשב “לא יציב המודינאמית” לאחר מתן נוזלים ותחילת ואזופרסורים ראשונית, באיזה שלב מוצדק מתן סטרואידים?” הקבלה למהות השאלה ניתן למצוא בשימוש במרחיבי כלי דם ריאתים בררני בחולים במצב הקשה ביותר שלהם של תסמונת מצוקה נשימתית חדה(ARDS). הטיפול הזה משפר חמצון, אך אינו משפר את התוצאה הסופית במספר מחקרים אקראיים גדולים19,20. אותו הדבר נכון לגבי מחקרים של סטרואידים בהלם זיהומי- על אף שהם מציגים שיפור בהמודינאמיקה, הם לא נושאים השפעה חיובית עקבית על תוצאת ריפוי המטופל. כך שיש לשקול את שני הטיפולים האלו במטופל שנראה שימות מהיפוקסמיה(ARDS), או מחוסר יציבות המודינאמית(הלם זיהומי). התרשים המצורף (לגבי הואזופרסורים),כולל הנחיות למתן הסטרואידים בתוך תרשים הזרימה של הטיפול הואזופרסורי בחולה עם הלם זיהומי.

לסיכום: יש להדגיש כי הקווים המנחים יכולים לשמש כמקורות רבים לקבוצות משתמשים רבות.

בעיות בהגדרות החדשות:

מיד לאחר פרסום ההגדרות החדשות, עלו על פני השטח בעיות אפשריות:

  1. Sepsis-3 לא כלל מדינות בעלות הכנסה נמוכה/בינונית, בהן יש צורך לתת קדימות למודעות וזיהוי-
  • למשל, מטופל עם תת לחץ דם וירידה ברמת ההכרה יסווג כ”זיהום לא מורכב”.
  1. ניקוד SOFA הינו מדד מורכב, המחושב בחלק מהיחידות לטיפול נמרץ, אך אינו נמצא בשימוש מפורש באחרות(למשל, במספר יחידות טיפול נמרץ באוסטרליה משתמשים בניקוד APACHE במקום).
    • ניקוד הבסיס ל-SOFA הוא 0, אלא אם ידוע כי למטופל יש ליקוי בתפקוד האיברים(חד או כרוני), שהחל טרם תחילת הזיהום.
    • ל-SOFA ישנן המגבלות האופייניות לסקלת קטגוריות סדרתיות.
  2. לשימוש ב-qSOFA נטייה בעייתית וזאת על אף שהינו בעל תוקף מנבא זהה לזה של SOFA המלא מחוץ ליחידות טיפול נמרץ (AUROC=0.81;95% CI=-0.80-0.82).
  • qSOFA תקף רק בדיעבד, בהתבסס על נתונים מארה”ב וגרמניה.
  • qSOFA לא הודגם כשימושי במגוון מצבים קליניים בהם ניתקל באלח דם.
  • נקודות לביצוע qSOFA ב”תחילת אירוע” מול “מצב קיים” לא ידועות, כלומר אין הבהרה לגבי העיתוי של ביצוע הסיקור והמשמעות הנגזרת מכך.
  • המחברים של Sepsis-3, מעירים כי תוספת של מדידת לקטט לא שיפרו באופן משמעותי את תוקף הניבוי של qSOFA, אך היא עשויה לסייע בזיהוי מטופלים בסיכון בינוני.
  1. מקור הנתונים של 148,907 מטופלים על פיהם ביססו את ההגדרה, היו אלו עם חשד לזיהום ושנלקחו מהם דגימות נוזלי גוף לתרביות ושקיבלו אנטיביוטיקה.האם שיעורי התמותה היו גבוהים יותר באם לא היו מקבלים אנטיביוטיקה? האם ניתן להוציא את המערפל הסטטיסטי ולהקיש על חולים שטרם קיבלו אנטיביוטיקה?
  2. Sepsis-3 לא מאושר ע”י הקולג’ האמריקאי לרפואת חירום((ACEM, או החברה לרפואת חירום אקדמית (SAEM) בארה”ב, כיוון שמטפלי החירום לא נכללו בכוח המשימה.
  3. Sepsis-3 כנראה מאושר ע”י החברה לטיפול נמרץ באוסטרליה ובניו-זילנד (ANZICS), אך כוח המשימה לא כלל את הקולג’ לרפואת טיפול נמרץ באוסטרליה, או הקולג’ האוסטרלי לרפואת חירום.
  4. לא ברור כיצד יש לפענח מחקרים קודמים, לאור ההגדרות החדשות.

השוואה עם SIRS:

במערך הנתונים ששימוש לתימוכין בדיעבד לקריטריונים ל-Sepsis-3:

בחולי טיפול נמרץ החשודים בזיהום, מדד SOFA  (AUROC = 0.74; 95% CI, 0.73-0.76) היה עדיף על פני SIRS (AUROC = 0.64; 95% CI, 0.62-0.66) לניבוי תמותה בבית חולים.

במטופלים מחוץ לטיפול נמרץ, מדד SOFA (AUROC = 0.79; 95% CI, 0.78-0.80) או שינוי בו, (AUROC = 0.79; 95% CI, 0.78-0.79), היה דומה לזה של SIRS (AUROC = 0.76; 95% CI, 0.75- 0.77) לניבוי תמותת בית חולים.

בעיות עם הגדרות המבוססות על קריטריונים של 8,22SIRS

המינוח הנמצא בשימוש, אינו מקדם הבנה של בעיית הגורם, או התהליך התחלואתי(חוסר תקפות).  מאפיין מרכזי באלח הדם הוא, מעורבות תגובת המאחסן לזיהום באופן לא מותאם ופגיעה עצמית של המאחסן באיבריו וברקמותיו. הלם זיהומי מחייב נוכחות תת לחץ דם עמיד. עם זאת, מטופלים עם תת לחץ דם באופן רגיל, לא בהכרח סובלים מהלם ומנגד, מטופלים בהלם לא בהכרח יסבלו מתת לחץ דם.

SIRS אינו רגיש דיו להגדרות אלח דם, לפחות במטופלים המתאשפזים ביחידות לטיפול נמרץ. 1 מתוך 8 מטופלים הסובלים מזיהום ומאי ספיקת איברים, לא יענו על 2 או יותר מהקריטריונים של SIRS. בנוסף, מדד ה-SIRS אינו סגולי דיו: 4 מתוך 5 מטופלים ביחידת טיפולים נמרץ ללא זיהום, יענו על הגדרות SIRS.

מעבר לחוסר הרגישות והסגוליות, SIRS אינו משקף את חומרת תהליך המחלה ועל כן הוא חסר תקפות מובנית. יחס התמותה עולה באופן מצטבר עם תוספות בקריטריונים(מ-1 ועד 4), ללא עליית מדרגה כאשר נענית ההגדרה ל-SIRS(2 סעיפים).

בנוסף, השימוש וההצמדות לניקוד ה-SIRS, מסיט מחיפוש זיהום.

ההגדרות נעדרות תיקוף תוכני, כיוון שתת לחץ דם ויתר לקטט בדם, הם סמני קרדיומיופתיה זיהומית וסוגי הלם שונים.

הקריטריונים של SIRS, אינם מביאים בחשבון מהלך שינויים דינאמי לאורך זמן במצבי אלח דם, כמו עלייה וירידה בספירה הלבנה, תנודות בסימנים החיונים וכו’. המשתנים מפושטים באופן שרירותי, כך למשל קצב לב 90 וספירה לבנה 10K, אינם בעלי משמעות פיזיולוגית אמיתית בתור סף פיזיולוגי.

בעיות באבחנת אלח דם (לפי הקריטריונים הישנים)-

אבחנת אלח דם מתבצעת על סמך מידע קליני ומעבדתי.

קליני-

  • חום וקריטריונים שונים ל-SIRS, הינם בעלי סגוליות נמוכה ומצבים שכיחים כמו כוויות או דלקת לבלב, יכולים לתת תמונה זהה. SIRS יכול בפשטות לשקף תגובת מאחסן, שלעיתים קרובות הינה סתגלתנית, יותר מאשר תגובת מאחסן לא מווסתת, המסתכמת באי ספיקת איברים, שהיא תנאי בל יעבור לאלח דם.
  • בטיפול נמרץ, SIRS הינו בלתי רגיש באבחון מטופלים עם זיהום ואי ספיקת איברים8 ואין סימנים קליניים סגוליים לאלח דם.
  • אוכלוסיית הקשישים, מדוכאי החיסון ואלו המצויים במצב תת-תזונה, לא יציגו סימנים טיפוסיים לאלח דם, או SIRS.
  • יתכנו שני מצבי SIRS: מדבק ושאינו מדבק, באותו המטופל.
  • הצטברויות (collections) עמוקות וגורמים “נסתרים”, עשויים להיות קשים לאיבחון.
  • חלק מהקריטריונים הקליניים מתייחסים לשונוּת פיזיולוגית במבוגר.
  • נוכחות זיהום עשוייה שלא להיות מאושרת, גם אם היא קיימת(culture negative sepsis).
  • מדד ה qSOFA לא תוקף פרוספקטיבית ומחייב נוכחות של לפחות שני סימנים/תסמינים מדאיגים.

מעבדה-

  • עלייה בספירה לבנה היא סמן לעקה יותר מאשר לזיהום
  • ממצאים מבודדים יכולים להתקיים מסיבות אחרות (עלייה בספירה לבנה לבדה יכולה להיות תוצאה של שימוש בסטרואידים).
  • הסתמכות על בקטרמיה מתועדת, או איסוף אורגניזמים מרקמה סטרילית יוצרת קושי, בשל האתגר באיסוף הרקמה, שמחייב אמצעים פולשניים.
  • ההבדלה בין קולוניזציה לבין זיהום, עשויה להיות קשה(למשל מיפוי PCR ל –PCP משטיפת נאדיות ברונכוסקופית-BAL).
  • מתן אנטיביוטיקה מוקדמת חשוב בטיפול, אך מפחית את משרעת האפשרויות לאבחון.
  • עיכוב באבחנה כתלות בזמן ועד לקבלת תוצאות התרבית, מה גם שדגימות רבות מזדהמות בשל לקיחה לא נכונה.
  • בדיקות PCR אינן זמינות בכל מקום.
  • סרולוגיה אינה ספיציפית ומחייבת בדרך כלל בדיקות בהחלמה ובדיקות חוזרות כעבור שבועיים.
  • סמנים ביולוגים כגון CRP, IL-6 ופרוקלציטונין, הינם בעלי רגישות וסגוליות נמוכים ולכן אינם ניתנים לשימוש כבלעדיים.
  • היעדר הסכמה גורפת לגבי מה גורם לתחלואות שונות (VAP, אלח דם תלוי צנתר מרכזי וכו’).
  • מאחר שאלח דם הוא מצב דינאמי עם ביטויים קליניים ומעבדתיים המשתנים לאורך זמן, כל אמות המידה עשויות שלא להופיע במקביל בפרק זמן יחיד.

מיקום הסיעוד בטיפול באלח דם-

כמו במרבית השטחים הטיפוליים, הצוות הסיעודי הוא זה שנמצא ליד המטופל מרבית הזמן ועל כן הוא זה שצפוי לחזות ראשון בהידרדרות. במקומות בהם קיים רצף טיפולי של מטפלים זהים על אותו מטופל, הדבר יהיה קל אף יותר.

כפי שצויין למעלה, הזדהמות התרביות הינה גורם מטעה בקביעת הפתוגן לאלח הדם ונטילת התרביות באופן נכון וסטרילי היא קריטית לשם קביעת אבחנה נכונה וטיפול בגורם מהר ככל האפשר.

למעשה, כבר מצרף הסימנים החיוניים הנמדדים בכל מחלקת אשפוז יכול להיות הנורה האדומה הראשונה שתידלק ותתריע שמשהו “לא בסדר” (qSOFA). הוספת תוצאות של רמות לקטט בדם עם עירנות לתוצאות של תרביות חיוביות, יכולות להפעיל את המערכת הרלוונטית מוקדם מספיק כדי להציל את המטופל.

לסיכום:

הגדרות Sepsis 3 מבוססות על ניקוד qSOFA שמגיע ומתוקף בדיעבד בעֻקְבָּה(cohort) של 148,907 מטופלים21.

מאחר ומדובר בהגדרות חדשות יחסית, יש לעקוב אחר השימוש הקליני בהן.

היעדר הגדרה ברת סמכא לאלח דם, הופכת את אומדן ההיארעות והשינויים בתוצאים לקשים לכימות באופן אמין.

ייתכן כי יהיה ערך בבדיקות סיקור לאלח דם ובדיקות מאשרות. אולי בשילוב הסמנים הביולוגים החדשים לאלח דם, או יחד עם מעקב נתונים מתמשך, לדירוג יותר מאשר נתונים דו ערכיים של “הכל או כלום”.

באופן אידאלי ההגדרות צריכות להיות שימושיות הן למטפלים והן לחוקרים.

יש לשקול אלח דם כסיבה אפשרית בכל מצב בו מטופל מפתח אי ספיקת איברים חדשה.

אם קיים חשש למטופל עם זיהום חמור, אסור להשהות את הטיפול רק משום שהוא אינו עונה על סעיפי qSOFA. למעשה, qSOFA אמור מיד להעלות שיקול של זיהום כגורם למצב ולהתחיל בשרשרת בדיקות לשלילת מצב של אי ספיקת איברים והפנייה לטיפול באלח דם, כאשר הדבר מתאים.

לבסוף, מצופה מכל מערכת מוסדית כי תעדכן את אנשי הצוות המטפלים(רפואיים ופארא-רפואיים), בעדכונים בנושא הגדרות אלח הדם וכי כל אח המטפל במטופל המבוגר בכל מחלקה חייב להכיר את שלושת הקריטריונים הפשוטים כדי לקדם את הטיפול בחולים הצפויים בפני הדרדרות נוספת כתוצאה מאלח דם.

לצפייה בשימושון – קווים מנחים לטיפול באלח דם, לחצו כאן

מקורות

  1. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al: Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for the Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Crit Care Med 2017; 45:486−552
  2. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al: Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for the Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med 2017 Jan 18.
  3. Peake SL, Delaney A, Bailey M, et al: Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. New Eng J Med 2014; 371(16):1496−506
  4. Mervyn Singer,MD, FRCP; Clifford S. Deutschman, MD, MS; Christopher Warren Seymour,MD, MSc, et al: The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA Feb. 2016, Vol. 315, Num. 8
  5. Christopher W. Seymour,MD, MSc; Vincent X. Liu, MD, MSc; Theodore J. Iwashyna, MD, PhD et al: Assessment of Clinical Criteria for Sepsis. JAMA Feb. 2016, Vol. 315, Num. 8
  6. Manu Shankar-Hari, MD, MSc; Gary S. Phillips, MAS; Mitchell L. Levy, MD et al: Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock. JAMA Feb. 2016, Vol. 315, Num. 8
  7. New Recommendations Aim to Redefine Definition and Enhance Diagnosis of Sepsis, Septic Shock (n.d.) http://www.sccm.org/Research/Quality/Pages/Sepsis-Definitions.aspx)
  8. Kaukonen KM, Bailey M, Pilcher D, Cooper DJ, Bellomo R et al. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis. The New England journal of medicine. 372(17):1629-38. 2015
  9. Todd L. Slesinger, MD; Laurence Dubensky, MD Sepsis – 3, a New Definition. Solutions or New Problems? (n.d.), retrived from https://www.acep.org/content.aspx?id=105419
  10. Peake SL, Delaney A, Bailey M, et al: Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. New Eng J Med 2014; 371(16):1496−506
  11. Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al: A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370(18):1683−1693
  12. Phillip Dellinger, et al: A Users’ Guide to the 2016 Surviving Sepsis Guidelines. Critical Care Medicine journal 2017, vol 45, Num 3
  13. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al; SEPSISPAM Investigators: High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1583–1593
  14. Cheatham ML, White MW, Sagraves SG, et al: Abdominal perfusion pressure: a superior parameter in the assessment of intra-abdominal hypertension. J Trauma 2000; 49:621–626; discussion 626
  15. Kato R, Pinsky MR: Personalizing blood pressure management in septic shock. Ann Intensive Care 2015; 5:41
  16. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al; ProMISe Trial Investigators: Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl JMed 2015; 372:1301–1311
  17. http://www.survivingsepsis.org/Guidelines/Pages/default, 2016 Surviving Sepsis Campaign Guidelines Presentation
  18. http://www.survivingsepsis.org/Guidelines/Pages/default, 2016 Surviving Sepsis Campaign Guidelines Presentation
  19. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW, et al: Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: Results of a randomized phase II trial. Crit Care Med 1998; 26:15−23
  20. Taylor RW, Zimmerman JL, Dellinger RP, et al; Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group: Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1603–1609
  21. Shankar-HariM, Bertolini G, Brunkhorst FM,et al: Judging quality of current septic shock definitions and criteria. Crit Care. 2015;19(1):445.
  22. Chris Nickson , MD: Critical Care CompendiumSepsis Definitions and Diagnosis, Life In the Fast Lane 24 Feb. 2016, https://lifeinthefastlane.com/ccc/sepsis-definitions/
  23. Dellinger, R. Phillip MD, MCCM; Schorr, Christa A. RN, MSN, FCCM; Levy, Mitchell M. MD, MCCM: A Users’ Guide to the 2016 Surviving Sepsis Guidelines. Critical Care Medicine: Mar 2017 – Vol 45 – Issue 3 – p 381–385